Validatieonderzoek naar virusklaring: consistentiestrategie voor de drievoudige aangifte van NMPA/FDA/EMA

NMPA-regelgevingssysteem

Na meer dan twintig jaar ontwikkeling heeft het NMPA-regelgevingssysteem voor virusveiligheid een relatief compleet regelgevingskader gevormd. De kerndocumenten omvatten: de "Technical Methods and Validation Guidelines for Removal/Inactivation of Viruses from Blood Products" uit 2002 (Sinopharm [2002] nr.. 160) als eerste speciale leidraad; de "Algemene principes voor de technische evaluatie van de virale veiligheidsevaluatie van biologische weefselextractieproducten en eukaryotische celexpressieproducten" uit 2005 als basiskader voor technische evaluatie; de "Technische richtlijnen voor de validatie van virale klaringsprocesplatforms voor klinische onderzoeken naar therapeutische recombinante eiwitproducten (proefimplementatie)" uit 2024 als een innovatief document, waarin het platformvalidatieconcept voor de eerste keer wordt geïntroduceerd; en de Algemene Bepalingen 0238 "Veiligheidscontrole van biologische productvirussen" in de 2025-editie van de Chinese Farmacopee. Het is vermeldenswaard dat de NMPA duidelijk heeft verklaard dat zij zich geleidelijk zal afstemmen op ICH Q5A (R2), en de richtlijn voor platformverificatie voor 2024 is een weerspiegeling van deze trend.

FDA-regelgevingssysteem

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, dat technische richtlijnen op algemeen-niveau biedt voor het ontwerp, de evaluatie en de karakterisering van procedures voor het opruimen van virussen; en het tweejaarlijkse Viral Clearance Symposium van de FDA (meest recentelijk in 2023), dat de industrie een platform biedt om face{2}} tot- face met toezichthouders te communiceren. Een opmerkelijk kenmerk van de aanpak van de FDA bij de validatie van virale goedkeuring is dat de Points to Consider-documentatie en de uitkomsten van de PDA-workshops een diepgaande invloed hebben op de praktijk in de sector.

EMA-regelgevingssysteem

Het regelgevingskader van het EMA voor virale veiligheid omvat de CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996), die zijn geharmoniseerd en bijgewerkt met ich Q5A; de EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Guidelines for the Viral Safety Evaluation of Biotechnological Drugs for Clinical Trials, die de vereisten voor virale veiligheidsgegevens voor verschillende fasen van klinische onderzoeken verduidelijkt; en de Europese Farmacopee (Ph. Eur.) (Hoofdstuk 5.1.7 "Virale veiligheid"). Een opvallend kenmerk van de EMA zijn de gedetailleerde vereisten voor de statistische behandeling van virale validatiestudies, en de statistische evaluatie van de virale titer en de berekening van reductiefactoren worden specifiek besproken in de bijlage bij CPMP/BWP/268/95.

Geeft de consistentie van de vereisten voor virusselectie aan

Tabel 1 Vergelijking van virusselectie-eisen aangegeven op drie plaatsen

Zoals blijkt uit Tabel 1 zijn de drie locaties zeer consistent wat betreft de kernprincipes die virusselectie aangeven, en vereisen ze allemaal een op risico's-gebaseerde beoordeling om de virussen met verschillende fysische en chemische kenmerken te omvatten, zoals lipide/niet-lipide-enveloppen, DNA/RNA en groot/klein. Deze hoge mate van consistentie biedt een solide basis voor het ontwerpen van een uniform indicatief virusprogramma dat voldoet aan de vereisten van de drie plaatsen.

Het beperken van de consistentie van modelvalidatievereisten

Alle drie de punten vereisen dat het gereduceerde model de virusverwijderingsprestaties van het productieproces kan weergeven en consistent kan zijn in de belangrijkste procesparameters. Dit wordt uitgewerkt in ICH Q5A (R2) Paragraaf 6.2.2. Er zijn de volgende subtiele verschillen in de specifieke eisen van de drie regelgevende instanties: de FDA en EMA leggen meer nadruk op de wetenschappelijke demonstratie van lineaire/niet-lineaire versterking van het gereduceerde model; de NMPA stelt in de platformverificatierichtlijnen explicietere evaluatie-eisen voor productrepresentatie voor voor de verificatie van het beperkte model; en het EMA CPMP/BWP/268/95 biedt specifieke statistische evaluatiemethoden in de bijlage.

Consistentie van inactiveringsmechanismen met slechtste conditievereisten

In alle drie de gevallen is vereist dat onderzoek naar inactivatieverificatie ook onderzoek naar inactivatiemechanica omvat. De NMPA "Technische methoden en validatierichtlijnen voor het verwijderen/inactiveren van virussen uit bloedproducten" vereist duidelijk dat "de dynamiek van virale inactivatie, inclusief de snelheid van virale inactivatie en de inactivatiecurve, moet worden bestudeerd". De FDA benadrukte tijdens het Viral Clearance Symposium van 2023 ook het belang van kinetische curven van inactivatie bij het beoordelen van de effectiviteit van inactivatieprocessen. Op alle drie de plaatsen is verificatie onder worst{4}}case-omstandigheden vereist, maar de NMPA somt de worst-case-parameters gedetailleerder op in de platformverificatierichtlijnen.

Consistentie van statistische berekeningsmethoden voor LRV

Tabel 2 Vergelijking van statistische berekeningsmethoden voor LRV op drie plaatsen

De drie plaatsen zijn volledig consistent in de LRV-berekeningsmethode en gebruiken allemaal de log10 (N0/N) formule. Het belangrijkste verschil is dat de EMA strengere eisen stelt aan de beoordeling van betrouwbaarheidsintervallen (de bijlagen I en II bieden gedetailleerde statistische methoden), terwijl de NMPA weliswaar het gebruik van betrouwbaarheidsintervallen aanbeveelt, maar deze niet verplicht stelt

Uniform oplossingsontwerp gebaseerd op ICH Q5A (R2)

Gegeven dat ICH Q5A (R2) is aangenomen door de regelgevende instanties van de drie plaatsen, is het ontwerpen van een uniform verificatieschema gebaseerd op de kernvereisten van Q5A (R2) de meest effectieve manier om de coördinatie van de drie plaatsen te bereiken. Hier zijn enkele suggesties:

Ten eerste wordt een uniforme combinatie van indicatieve virussen gebruikt. Het wordt aanbevolen om ten minste de volgende virussen te bevatten: MVM of PPV (niet-lipidenomhuld klein virus), PRV of HSV (lipidenomhuld groot virus), X-MuLV (retroviraal model), BVDV of VSV (lipidenomhuld medium virus) en Reo-3 (niet-lipidenomhuld medium virus). Deze combinatie is in staat om ICH Q5A (R2) en de virusrichtlijnen van de drie regelgevende instanties volledig te dekken.

Ten tweede: gebruik een uniform geminiaturiseerd modelontwerp. Zorg ervoor dat het gereduceerde model een commercieel productieproces vertegenwoordigt op basis van belangrijke procesparameters en volledig gevalideerd is zoals vereist door Q5A (R2). Het wordt aanbevolen om de vergelijking van productkwaliteitskenmerken, belangrijke procesparameters en procesvariabiliteit op te nemen in de geminiaturiseerde modelvalidatie.

Ten derde: adopteer een uniforme statistische analysemethode. Het wordt aanbevolen om in alle validatiestudies het 95% betrouwbaarheidsinterval voor LRV te berekenen om te voldoen aan de verplichte vereisten van de EMA en de aanbevelingen van de NMPA/FDA. Tegelijkertijd worden bij de evaluatie van de effectiviteit alomvattende evaluatiemethoden gebruikt, in plaats van te vertrouwen op één enkele drempel.

Modulaire documentontwerpstrategie

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Aanvullende module van EMA - Bevat aanvullend materiaal voor statistische analyse zoals vereist in de CPMP/BWP/268/95-bijlage, instructies voor stap{4}}voor- stapverklaring tijdens de fase van de klinische proef.

De geschiktheid van de drie plaatsen geverifieerd door het platform

De ‘Guidelines for the Validation of Viral Clearance Process Platforms for Clinical Trials of Therapeutic Recombinant Protein Products (Trial)’, uitgegeven door NMPA in 2024, zijn een belangrijke mijlpaal in de coördinatie van de drie plaatsen. De richtlijnen stellen duidelijk dat de platformvalidatie van toepassing is op klinische proeftoepassingen voor therapeutische recombinante eiwitproducten geproduceerd met behulp van zoogdiercellen, en het toepassingsgebied omvat drie processen: S/D-inactivatie, inactivatie bij lage pH en virusonderschepping en -filtratie. Hoewel de richtlijn momenteel alleen van toepassing is op NMPA-jurisdicties, zijn de technische vereisten ervan in hoge mate consistent met ICH Q5A (R2), zodat geharmoniseerde technische normen in overweging kunnen worden genomen bij het ontwerpen van platformverificatieschema's.

Voor gentherapieproducten heeft het concept van platformverificatie "gebaseerd op voldoende interne voorkennis, evaluatie van de virusklaringsprestaties van andere soortgelijke producten", ook al is dit nog niet opgenomen in het toepassingsgebied van platformverificatie, een referentiewaarde. Met de volledige acceptatie van ICH Q5A (R2) door NMPA wordt verwacht dat de reikwijdte van platformvalidatie verder zal worden uitgebreid.

Gedifferentieerde copingstrategieën

Bij het nastreven van consistentie vereisen de volgende differentiatievereisten speciale aandacht:

Vereisten voor betrouwbaarheidsintervallen: De EMA schrijft een betrouwbaarheidsinterval van 95% voor voor LRV, dat aanbevolen wordt standaard op te nemen in het Unified Protocol om de noodzaak van aanvullende onderzoeken te vermijden. Hoewel de NMPA-drempel van groter dan of gelijk aan 4 logs voornamelijk voor bloedproducten geldt, moet deze zo worden ontworpen dat het klaringseffect van belangrijke processtappen niet lager is dan dit niveau.

Onderzoek naar inactivatiemechanica: De NMPA vereist expliciet de studie van de mechanica van virale inactivatie, inclusief de inactivatiesnelheid en inactivatiecurve. Het wordt aanbevolen om ontwerpen voor bemonstering met meerdere- punten op te nemen in de validatie van alle inactiveringsstappen om te voldoen aan de specifieke vereisten van NMPA. In het testprotocol moet ook rekening worden gehouden met de NMPA-vereisten voor de derde generatie blinde transmissie.

Voorwaartse communicatie

Gezien de complexiteit van de verificatie van de virusvrijgave en de kleine verschillen tussen de drie lokale regelgevingen, wordt het sterk aanbevolen om volledig te communiceren met de verschillende regelgevende instanties voordat het verificatieplan wordt vastgesteld: communicatie met de NMPA kan plaatsvinden via de Pre-IND-vergadering of de algemene technische overlegkanalen van de CDE, en het wordt vooral aanbevolen om met de CDE te communiceren voordat de platformverificatie wordt aangenomen. Communicatie met de FDA kan plaatsvinden via een Pre-IND- of Pre-BLA-vergadering. Communicatie met het EMA kan via de procedure Wetenschappelijk Advies. In de mededeling wordt voorgesteld om de nadruk te leggen op de rationaliteit van het aangeven van virusselectie, de representativiteit van het beperken van het modelontwerp, de basis voor het vaststellen van de slechtste omstandigheden, en speciale overwegingen voor specifieke producten.